作者：梅洛迪·彼得森 洛杉矶时报 | May 29，2016
十多年前，吉利德科学公司的研究人员认为他们取得了突破：该公司密钥的新版本 艾滋病毒 对肾脏和骨骼毒性较小的药物。
这种新化合物在洛杉矶和其他几个城市对艾滋病毒阳性患者进行的临床试验似乎支持了他们的乐观态度。 患者只需要一小部分剂量，从而产生危险副作用的可能性要少得多。
但在 2004 年，正当福斯特城生物技术公司准备进行第二轮、更大规模的患者研究时，吉利德高管停止了这项研究。 早期患者研究的结果多年来一直未发表，因为最初的药物替诺福韦成为世界上最常使用的 HIV 药物之一，年销售额达 11 亿美元。
然而六年多后，吉利德在 2010 年重新启动了这些试验。 该公司称该药物的新版本更安全，并于 XNUMX 月以 Genvoya 品牌获得批准。
高管们的决定将使吉利德在全球艾滋病药物市场的统治地位延续数年。 分析师预计，该公司将获得数百亿美元的销售额，否则这些销售额将随着替诺福韦专利于 2018 年到期而消失。
这让该公司的投资者感到高兴。 但它激起了患者和护理人员的批评，并引发了诉讼。 批评者认为，这种新的、危害较小的药物本来可以更早地开发出来，但这并不是因为该公司想扩大其受专利保护的利润。
如今，超过 627,000 名美国人（约占接受 HIV 治疗的患者的 80%）服用替诺福韦，全世界还有 9 万人服用替诺福韦。
回顾过去，为艾滋病患者辩护的治疗行动小组的蒂姆·霍恩（Tim Horn）表示：“这十年的肾脏和骨骼毒性是可以避免的。”
霍恩表示，吉利德在原药专利即将到期之际决定恢复试验，“表明这更多的是市场主导地位，而不是有限的研发资源。”
吉利德高管表示，该药物的专利到期与他们 2004 年停止试验的决定无关。
“回过头来看，TAF 是一种更安全的版本，为什么不早点开发它，这太简单了，”该公司首席科学官诺伯特·比绍夫伯格 (Norbert Bischofberger) 使用该新药的简写名称说道。
Bischofberger 表示，吉利德停止了该项目，将资金转移到寻找另一种艾滋病药物，即整合酶抑制剂。 他说，该公司在几年后重新启动了这项研究，因为公司发现老年艾滋病毒患者需要一种毒性较小的药物，因为这些患者更容易出现肾脏和骨骼问题。
“就在那时我们说，‘让我们重新审视一下 TAF，’”Bischofberger 说。
保护价格
由于数十亿美元的收入受到威胁，制药公司非常积极地让其畅销品牌受到专利保护，从而防止仿制药充斥市场并压低价格。
专利允许公司在 20 年内独家销售某种药物，从而使其有时间收回发现成本并赚取利润。 通过修改药物的配方，将其与其他药物结合，甚至改变其分配器，公司可以申请额外的专利并延长收取溢价的期限。
例如，就在阿斯利康的重磅药物 Prilosec 的专利到期之前，该公司调整了配方，创造了 Nexium。 该公司表示，Nexium 在治疗慢性胃灼热并发症方面更有效，尽管一些批评者对此说法提出异议。 其他公司已经开发出长效或控释配方，例如安眠药 Ambien CR。
但近年来，名牌药品的高价格使制药公司受到严格审查，国会已举行听证会进行调查。 根据向该行业出售数据的 IMS Health 的数据，根据药房发票价格计算，美国去年的药品支出增长了 12%。
吉利德是当今世界上占主导地位的制药公司之一，很大程度上是因为它成功地使替诺福韦成为艾滋病毒治疗的基石。 吉利德的 HIV 药物治疗一年的费用约为 30,000 万美元，其中大部分由保险公司或政府支付。
该药物现已成为国家专家组推荐的六种抗击人类免疫缺陷病毒的最佳治疗方案中的五种药物的组成部分。 世界卫生组织将其视为全球基本药物之一。
华尔街分析师此前预计，该公司的 HIV 药物销售额将于 2018 年原药专利到期后开始下降。 但随着吉利德新药 Genvoya（TAF 和其他三种药物的组合）的上市，这一预测发生了变化。
Genvoya 中的化合物受到多项专利保护，其中最后一项专利现已于 2032 年到期，即替诺福韦发明 40 多年后。
艾滋病患者维权组织 ACT UP 的詹姆斯·克雷伦斯坦 (James Krellenstein) 认为，该公司推迟了毒性较小的替诺福韦版本的开发，以扩大利润。 “我认为这是极其不道德的行为，”他说。
今年早些时候，总部位于洛杉矶的艾滋病医疗保健基金会（该基金会为艾滋病患者经营诊所和药房）起诉吉利德公司，称吉利德公司推迟了毒性较小的替诺福韦的上市，以操纵专利制度并人为地抬高价格。
该基金会为全球 600,000 万名患者中的许多人购买基于替诺福韦的药物，该基金会称吉利德的举措是“精心策划的反竞争策略”，旨在将低成本仿制药拒之门外。 它要求法院放弃该新药的专利，以便其他公司可以以更低的价格出售该药物。
吉利德否认诉讼的指控。 该公司的律师在最近的一份法庭文件中用严厉的措辞表示，该公司“没有义务在任何特定的时间表上开发、测试、寻求批准或推出其新产品。”
建设强国
替诺福韦是欧洲科学家于 1980 世纪 1997 年代发现的。 吉利德公司当时是一家小型生物技术公司，购买了该药物的销售权，并于 XNUMX 年与加州大学旧金山分校的医生合作，证明该公司通过阻断病毒繁殖所需的酶来对抗艾滋病毒。
然而，该药物的原始配方几乎没有销售潜力，因为它必须静脉注射。
吉利德科学家修改了化学成分，创造出一种可以口服的药物。 联邦食品和药物管理局于 2001 年 XNUMX 月批准了其商品名为 Viread 的产品。
那时，距第一种艾滋病药物 AZT 推出已经过去了十几年，感染不再是死刑。 但由于没有已知的治疗方法，患者经常服用复杂的治疗方案，包括全天服用多种药物。
吉利德通过将替诺福韦与其他药物结合起来创造了第一种每日一次的艾滋病毒药物，一种名为 Atripla 的粉红色椭圆形药物，从而建立了全球销售。 如今，该公司以 Truvada、Stribild 和 Complera 等名称销售其他药物组合。
到2009年，吉利德的市值超过了制药巨头礼来公司。 吉利德当年 80 亿美元的销售额中近 7% 来自包括替诺福韦在内的艾滋病毒药物。
医生的警告
替诺福韦的副作用比市场上一些艾滋病毒药物要轻，但该公司的早期动物研究表明，它可能会对肾脏和骨骼造成损害。
当该药物于2001年获得批准时，FDA要求吉利德研究该药物是否会以同样的方式伤害人类。
两年后，即 2003 年，该公司收到了大量关于患有肾衰竭和其他肾脏问题的患者的报告，因此在该药物的标签上添加了警告。 该标签提醒医生，一项研究还发现，服用替诺福韦的患者骨质流失比另一种艾滋病药物更严重。
美国监管机构多次正式警告吉利德公司，称其低估了该药物的风险。
FDA 两次告知吉利德公司，其销售代表向医生和患者提供虚假和误导性信息，这些信息并未反映药品标签上列出的副作用，从而违反了法律。
根据 FDA 2001 年的信函，在 2002 年 XNUMX 月的一次医学会议上，吉利德公司促销摊位上的一名销售人员告诉与会者，Viread“没有毒性”并且“极其安全”。 另一位吉利德代表称 Viread 是一种“神奇药物”。
根据 FDA 2003 年 XNUMX 月的警告信，该机构在第二年罕见地要求该公司重新培训其销售代表，“因为他们反复的虚假陈述引起了重大的公共健康和安全问题”。
肾衰竭和其他损伤的报道导致欧洲药品监管机构在 2006 年要求吉利德提醒医生监测患者的肾功能。
在 2012 年的一项大型研究中，加州大学旧金山分校的医生分析了退伍军人事务部 10,000 多名艾滋病毒患者的数据库，发现患者服用该药物后，患慢性肾病的风险每年增加 33%。
作为回应，吉利德的一位高管告诉《华尔街日报》，这项研究“夸大了一些风险”。
“吉利德非常不愿意承认旧的替诺福韦对肾脏有毒，”参与该研究的加州大学旧金山分校医生迈克尔·什利帕克 (Michael Shlipak) 说。 VA 研究。
该公司的科学主管 Bischofberger 在最近的一次采访中解释说，艾滋病毒会导致肾脏和骨骼问题，因此很难责怪这种药物。
“仅仅因为你在患者服用该药物时观察到肾脏毒性并不能证明因果关系，”他说。
慢性肾病可导致心脏问题并促进 痴呆。 它还可能导致肾衰竭，需要透析或移植。
“这些人大多是年轻人，通常是 40 多岁，”什利帕克说。 “他们最终的生活质量就像 60 多岁的人一样。”
骨骼损伤对儿童尤其有害，因为他们的骨骼仍在发育。
在发送给 FDA 的药物伤害报告中，一名 4 岁儿童服用替诺福韦后骨骼突然变薄，还有一名 10 岁男孩出现腿部疼痛和步态异常。 一名正在跑步的 12 岁男孩“感觉脚上有什么东西折断了”。
58 岁的肖恩·斯特鲁布 (Sean Strub) 是骨质恶化的患者之一。 他在 40 多岁时开始服用这种药物，几年之内，他的医生就说他的骨头就像“一个 85 岁的女人”。
此后不久，《POZ》杂志（一本针对艾滋病毒感染者的杂志）的创始人斯特鲁布摔倒，脚踝三处骨折，需要手术、金属板、别针和螺钉。
“你的骨骼变化非常缓慢，”斯特鲁布说。 “有些人不知道这正在伤害他们。”
脸型
甚至在原药于 2001 年获得 FDA 批准之前，吉利德科学家就正在开展一项重新配制替诺福韦并降低其毒性的项目。
他们选择了一种重新配方——富马酸替诺福韦艾拉酚胺或TAF——进行更多研究，因为他们相信它能更有效地渗透细胞，因此患者需要更低的剂量。
在 2001 年发表的一项动物研究中，该公司的科学家发现 TAF 的抗 HIV 活性比欧洲发明的原始药物高 1,000 倍。 这提出了降低毒性的可能性。
吉利德付费医生在洛杉矶、纽约、费城和帕洛阿尔托招募了 30 名艾滋病毒患者进行初步研究，看看它在人类中的作用。 试验发现，经过改良的 TAF 剂量只需一小部分剂量即可“具有更强的抗病毒功效”。
尽管取得了这些令人鼓舞的成果，但 2004 年 XNUMX 月，时任首席执行官 约翰·马丁 宣布吉利德停止该项目。
他说，根据“内部业务审查”，高管们得出的结论是，该实验药物不太可能与其成功的前身药物“高度不同”。
六年后，该公司的观点发生了变化。
2010 年 XNUMX 月，商业运营执行副总裁凯文·杨 (Kevin Young) 在与投资者交谈时描述了“一种有趣的新分子”。
但这并不新鲜。 是TAF。
时任该公司总裁的约翰·米利根 (John Milligan) 告诉分析师，低剂量替代品可以使吉利德的重磅产品“大大延长寿命”，并取代其销售。
该公司开始公开展示其之前 TAF 研究的结果。
在 2011 年 2003 月的一次医学会议上，该公司公布了 2002 年对斯坦福大学以及纽约和芝加哥诊所的患者进行的一项研究结果。 试验表明，新药在剂量减少六分之一的情况下比旧药更有效。 2014 年涉及洛杉矶患者的研究于 XNUMX 年发表。
许多医学研究人员长期以来一直认为临床试验结果应该及时公布。 事实上，2007 年通过的一项联邦法律现在要求在试验完成后 12 个月内公布研究结果。
当被问及为什么该公司没有早点公布结果时，吉利德公司的 Bischofberger 表示，该公司当时对公布这些结果不感兴趣，因为它正在将注意力转向其他艾滋病毒研究。
纽约亚伦戴蒙德艾滋病研究中心的医生马丁·马科维茨（Martin Markowitz）受聘为这两项早期研究招募患者，他表示，他不记得与高管讨论过研究何时发表。
他补充说，当时艾滋病科学家正专注于寻找新型药物。
“TAF 的潜在优势被搁置了，”马科维茨说。
洛杉矶医生彼得·鲁恩（Peter Ruane）的名字也出现在该研究中，但他没有回应多次置评请求。
今天，吉利德的销售材料提醒医生原药的毒性，销售代表敦促他们开 Genvoya 和过去两个月批准的另外两种基于 TAF 的复方药。
为了证明这一点，销售人员进行了头对头研究——每项研究都显示服用旧药的患者出现更多肾脏和骨骼损伤的迹象。
Twitter： @旋律彼得森
