受人尊敬的英国医学杂志《柳叶刀》分析了 FDA 最近决定推迟评估吉利德使用其艾滋病治疗药物 Truvada 作为暴露前预防 (PrEP) 的申请的最后期限。
越来越清楚的是，当 FDA 批准时，故事还远未结束。
抗逆转录病毒暴露前预防 (PrEP) 的近期前景本周遭遇意外挫折，就在美国食品和药物管理局 (FDA) 对每日一次的替诺福韦和恩曲他滨复方药 (TDF) 作出裁决的几天前—FTC，由美国加利福尼亚州福斯特城的吉利德科学公司以 Truvada 名义销售），以降低高危、血清阴性个体通过性行为获得 HIV 感染的风险。 在该杂志即将付印之际，FDA 将做出决定的最后期限从 15 月 XNUMX 日推迟到 XNUMX 月中旬，以便有更多时间评估吉利德公司修订后的药物组合风险管理计划——这是第一个由 FDA 评估的计划。 FDA 用作 PrEP。
FDA 采取这一不同寻常的举措是在 XNUMX 月初的一次会议上，在这次会议上，PrEP 向临床现实迈出了一大步，当时 FDA 的抗病毒药物咨询委员会投票建议该机构批准使用 TDF-FTC 来预防 HIV。 抗逆转录病毒药物已经作为鸡尾酒的一部分用于治疗艾滋病毒确诊病例。
此 FDA 小组 负责裁定 TDF-FTC 作为 PrEP 在三个人群中的适用性，以 19 比 19 票赞成批准该药物组合作为 HIV 血清阴性男男性行为者 (MSM) 的 PrEP； 12 票对 XNUMX 票，一票弃权，赞成艾滋病毒感染者的未感染艾滋病毒的伴侣（血清不一致的夫妇）； 对于“其他有通过性活动感染艾滋病毒风险的个人”，投票结果更加接近，XNUMX 票赞成，XNUMX 票反对，XNUMX 票弃权。
在不确定的“其他处于危险中的个人”人群中获得批准的微弱优势可能是 FDA 决定推迟批准的一个原因，但更有可能的是，在咨询委员会会议期间表达了对安全性的一些担忧引导该机构采取更加谨慎的态度。
如果正确服用，TDF-FTC 对于 PrEP 是有效的，这一点现已被广泛接受——例如，针对男性和男男性行为的跨性别女性进行的 IPrEx 试验表明，TDF-FTC 使治疗中的 HIV 传播减少了 44%与安慰剂组相比，但当参与者在 70% 或更多的研究日坚持 PrEP 治疗方案时，HIV 感染率下降了 90%。 同样，在肯尼亚和乌干达对血清不一致的夫妇进行的 Partners PrEP 试验表明，每日 TDF-FTC 可使 HIV 感染减少 73%。 相反，XNUMX 月份会议的主要争论点集中在是否需要 HIV 阴性检测结果才能给个人开 TDF-FTC：一些向 FDA 小组提供证据的人认为，这一保障措施对于如果感染者服用该药物，可以防止艾滋病毒耐药株的出现。
迈克尔·温斯坦是艾滋病健康基金会（位于美国加利福尼亚州洛杉矶）的主席，该基金会曾发起一场声势浩大的反对PrEP的运动，并在5月份的FDA会议前向FDA提交了大量请愿书。温斯坦告诉TLID，批准TDF-FTC将相当于“一场危险的实验”，但他同时表示，“如果FDA最终批准该药物用于预防，至少应该要求将HIV检测作为治疗方案的一部分”。吉利德公司已提出提供免费HIV检测作为其风险缓解策略的一部分，但具体实施细节仍需与FDA敲定。
另一个令人担忧的问题是治疗依从性。CAPRISA 004试验表明，性交前后使用1%替诺福韦凝胶可显著降低女性感染HIV的风险。该试验结果在奥地利维也纳举行的2010年艾滋病大会上公布后引起轰动，并重新激发了人们对有效PrEP（暴露前预防）方法的探索。但该研究的共同首席研究员萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Salim Abdool Karim）当时在接受《柳叶刀》采访时，将依从性描述为该试验的“阿喀琉斯之踵”。自CAPRISA 004试验发表以来的两年间，试验数据层出不穷，包括2010年11月的IPrEx试验，以及2011年7月的Partners PrEP和TDF2试验。然而，维持和评估药物依从性的问题依然存在。
“这些试验中看到的剂量-反应关系强调了坚持的重要性——如果您不使用 PrEP，即当您接触 HIV 时携带药物，那么 PrEP 就无法保护您”，副主任 Catherine Hankins 说阿姆斯特丹全球健康与发展研究所科学主任。 汉金斯解释说：“当试验的两个组中的艾滋病毒感染率没有差异时，FemPrEP 试验因徒劳而停止，并且药物浓度的初步结果表明依从性非常低。” “同样针对女性的 VOICE 试验停止了替诺福韦凝胶和口服替诺福韦治疗，但均无效，我们正在等待依从性水平的数据。”
与对接受 PrEP 的个体的 HIV 状况的真实性的担忧一样，对低依从率的焦虑也是由于担心出现抗逆转录病毒药物耐药株而引起的。 朱塞佩·平皮内拉 (Giuseppe Pimpinella) 和意大利罗马意大利药品管理局的雷纳托·贝尔蒂尼·马尔加里尼 (Renato Bertini Malgarini) 认为，抗逆转录病毒药物用于 PrEP“应仅限于选定的高危患者群体”。 汉金斯同意。 她认为，“在个人和人群层面上，都需要针对那些需要额外预防方法并且最有可能从 PrEP 计划中受益的人群进行定制”，并补充说，数学模型可以预测优先 PrEP 的结果针对某些人群（包括男男性行为者和跨性别女性、性工作者和注射吸毒者）的研究表明，在大多数流行病环境中，最具成本效益的 PrEP 计划是针对关键人群的计划。
虽然 PrEP 的 TDF-FTC 疗程的费用在 FDA 的批准标准中排名较低，但任何 PrEP 干预措施的成本效益在 HIV 感染最严重的低收入和中等收入环境中都是一个特别重要的考虑因素。流行。 Pimpinella 和 Malgarini 指出，许多 HIV 感染风险最高的个人在社会上处于弱势，而药物的价格（估计在 6000 美元到 14000 美元之间）只是 PrEP 预算时需要考虑的因素之一。 美国耶鲁大学艾滋病跨学科研究中心成员 Kristin Underhill 解释说：“最佳的 PrEP 方案不仅包括处方，还包括检测、长期监测和支持性行为干预等组成部分。”
由于使用相同的药物进行治疗和预防，可能会出现优先事项的潜在冲突，因此 PrEP 的经济情况变得更加复杂。 汉金斯指出：“显然，当 PrEP 中使用与治疗计划中相同的药物时，需要进行权衡。” 她认为，“从伦理的角度来看，药物的首要任务必须是那些最需要的人，那些有症状、临床症状下降、在不久的将来面临严重疾病和死亡风险的艾滋病毒感染者” 。 她断言，解决当前的治疗瓶颈应该是大多数国家的优先计划。
越来越清楚的是，当 FDA 批准时，故事还远未结束。 “由于 PrEP 的使用目前受到限制，因此很难准确预测 PrEP 在现实环境中的所有影响”，Underhill 说。 “临床试验的参与者不确定他们接受的是安慰剂还是活性药物，他们也不确定活性药物是否有效。 现实世界的用户对 PrEP 的有效性会有不同的期望，需要进行后续研究来了解 PrEP 将如何融入他们的日常生活。” 一些研究，例如 iPrEx 开放标签扩展试验，已经在尝试解决其中一些问题，而 Underhill 指出，继续研究教育和支持 PrEP 用户的最有效方法具有重要作用，“以便最大限度地提高 PrEP 在现实环境中的安全性和有效性”。
去年，世卫组织推迟发布其指导文件，该文件概述了针对艾滋病毒血清不一致伴侣的公共卫生治疗建议，以便纳入基于当时PrEP临床试验新证据提出的新建议。汉金斯表示，世卫组织将于今年7月前发布一份关于PrEP证据的更全面审查报告（以快速建议的形式），这将为各国“开展示范项目，以确定PrEP是否能够以经济有效且符合文化的方式提供”铺平道路。与此同时，温斯坦则誓言“反对PrEP的斗争才刚刚开始”。
